中大拆解肝癌免疫治療的抗藥機制

免疫療法近年成為晚期肝癌的一線治療，惟大部分患者均對免疫治療呈抗藥性。中大研究發現，肝癌免疫治療出現抗藥性源於人體巨噬細胞在清除廢物時，再把廢物餵養癌細胞之故。

肝癌位列本港癌症殺手第三位，大部分患者確診時已屆晚期。對於無法進行切除腫瘤手術的晚期肝癌患者，免疫療法雖為一線治療，但高達八成患者在接受免疫治療後，最終會出現抗藥性（Resistance）。醫學界已知癌細胞可適應營養匱乏的腫瘤微環境，但癌細胞如何避過免疫檢查點（Immune-Checkpoint）的阻截而令免疫療法失效的機制則仍然未明。

TREM2⁺ LAM助長癌細胞抗藥反應

香港中文大學醫學院最新研究成功拆解肝癌抗藥性機制，揭示人體內的巨噬細胞「TREM2⁺ LAM」具有「除廢—餵食」（Clear out – Feed in）的功能，即是TREM2⁺ LAM細胞於清除凋亡細胞過程期間會再向癌細胞提供「養分」。

中大醫學院生物醫學學院鄭詩樂教授的團隊早於2023年已揭示肝癌細胞能適應免疫療法，以致對肝癌最常用的「免疫檢查點抑制劑」（Immune Checkpoint Blockade，ICB）出現抗藥性。團隊最新研究再次發現，人體內一種用作消除已凋亡細胞的巨噬細胞TREM2⁺ LAM於「除廢」（清除廢物）以外，更具備向癌細胞「餵食」的功能，令腫瘤得以對抗免疫細胞，是為對ICB療法出現抗藥性的關鍵。

巨噬細胞猶如體內「清道夫」，用作消除外來分子、細菌或是已凋亡的細胞，兼具高度可塑性，能根據環境信號轉化為不同表型及啟動後續的免疫反應。然而，團隊研究發現，多數肝癌病人接受PD-1抑制劑（一種ICB療法）後，TREM2⁺ LAM在腫瘤內會有所增加，更與患者治療後的存活率較差有明顯關係。
團隊透過分析對ICB療法呈抗藥性肝癌患者的癌細胞，發現這些細胞均展現出高度活躍的脂肪酸代謝作用。進一步的小鼠實驗揭示，TREM2⁺ LAM在代謝需求大的腫瘤微環境當中，會以具有強大脂質處理能力的巨噬細胞出現，並會「回收」凋亡細胞內的脂肪酸，透過囊泡運輸至癌細胞，不僅提供「養分」，更重新編程癌細胞的表達基因抵抗免疫攻擊，從而增強腫瘤的抗藥性。

免疫治療新方向

中大醫學院生物醫學學院博士後研究員梁之嫻博士補充：「團隊在此研究發現之上再進行小鼠實驗，針對本來對免疫治療無效的患癌小鼠，聯合使用免疫治療處方PD-1抑制劑及TREM2抑制劑，四星期療程後發現小鼠體內腫瘤明顯縮小，亦沒有出現行為或體重改變的副作用，初步顯示此聯用免疫治療安全有效。」

鄭詩樂教授表示：「我們已就如何使用TREM2⁺ LAM作免疫治療申請專利，團隊現正與製藥業商討籌備臨床研究，以證實抑制TREM2⁺ LAM的聯合免疫療法，具有精準治療的效用及安全性，料需兩至三年時間才有結果。」

中大醫學院腫瘤學系陳林教授認為：「是次研究成果令人鼓舞，相信針對TREM2⁺ LAM的聯用免疫治療，可為現時無法受惠免疫治療的患者帶來曙光，估計可惠及最多4-5成肝癌病人。此成果不但有望延長晚期肝癌患者壽命，將來更有機會擴展應用在其他同樣充斥TREM2⁺ LAM的癌症，讓更多人受惠於免疫治療。」3