PD-L1具血管保護作用

中大生命科學學院研究團隊發現，近年備受關注的免疫檢查點蛋白PD-L1不僅參與免疫調節，更直接促進血管內皮細胞更新及維持血管正常功能。研究為理解肥胖引致闡明的心血管損傷提供嶄新視角，開拓心血管疾病治療方案新方向。

心血管疾病是全球頭號死因，目前影響超過六億人口。隨著肥胖及其他心血管代謝疾病日益普遍，預計至2050年全球心血管疾病患者將增至11.4億人。除了對醫療系統構成沉重醫療負擔，相關疾病亦大幅增加長期殘疾和過早死亡風險，對全球社會及經濟造成深遠影響。

血管內皮細胞（Vascular Endothelial Cells）構成血管內壁的最內層，負責維持血管結構完整和正常血液循環。然而，在肥胖情況下，內皮細胞因受到血液中多種不利代謝因子影響，導致功能失調，進而增加高血壓、動脈硬化及其他心血管疾病風險。

免疫檢查點蛋白PD-L1

PD-L1（Programmed Cell Death Ligand-1）是血管內皮細胞中的免疫檢查點蛋白，近年因其在癌症免疫治療的關鍵作用而備受關注，相關研究更促成2018年諾貝爾生理學或醫學獎的誕生。在發炎狀態下，PD-L1的表達水平會顯著上升以防止免疫系統過度活化及攻擊正常組織。然而，相較於腫瘤領域，PD-L1在血管系統中的作用，尤其其調控機制與心血管疾病之間的關係，仍有許多未解之謎。

中大生命科學學院黃永德教授領導的研究團隊發現，內皮細胞PD-L1的表達會受到瘦素受體訊號傳導（Leptin Receptor Signalling）的調控。瘦素（Leptin）是由脂肪組織分泌，負責調節食欲及代謝的荷爾蒙，在肥胖人士體內通常會維持於異常偏高水平。研究團隊利用多種飲食干預模型及基因敲除小鼠（Knockout Mouse）進行研究，證實正常情況下瘦素受體訊號有助維持PD-L1表達；而在肥胖狀態下，主動脈內皮細胞會出現瘦素抵抗（Leptin Resistance），使相關調控機制失靈，導致PD-L1表達下降。

黃永德教授表示：「血液中瘦素濃度升高及瘦素抵抗是肥胖症的典型特徵。雖然科學界已廣泛研究瘦素抵抗對大腦食欲調控的影響，但其如何損害心血管健康仍未有清晰答案。我們的研究顯示，PD-L1可能是連結瘦素抵抗與內皮細胞功能惡化的重要分子橋樑，為理解肥胖相關心血管疾病提供了新的機制解釋。」

促進血管細胞更新

研究另一突破是發現PD-L1在血管系統中具備未被認識的非免疫功能。團隊證實，PD-L1與通道相關。該訊號通路作為細胞內訊號傳遞系統，負責在細胞核內調控與細胞生長、增殖及修復的基因表達。研究顯示，PD-L1可促進血管內皮細胞更新及維持血管健康。為了進一步釐清PD-L1的生理功能，研究團隊構建內皮細胞特異性PD-L1敲除小鼠模型。結果發現，在肥胖狀態下，缺乏PD-L1的血管內皮細胞再生能力顯著下降，血管彈性進一步受損，血管舒張能力亦顯著減弱。

黃教授指出：「這是首項針對代謝症候群中內皮細胞PD-L1的研究，加深了學界對其調控機制及內在功能的理解。我們正積極探索內皮細胞PD-L1在其他心血管疾病中的病理生理角色，並研究活化內皮細胞PD-L1訊號軸是否有助減輕血管病變。我們相信，這項發現不僅推動血管生物學研究發展，亦有助腫瘤生物學中尚未充分探索的內皮細胞PD-L1功能提供新的研究方向。」3