T細胞衰竭致免疫治療失效

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香港大學李嘉誠醫學院的研究團隊發現能消滅癌細胞的CD8+ T細胞會被一種稱為I型干擾素抑制,導致免疫治療對付腫瘤失效。研究已發表於《Cell Reports》。

疫治療(Immunotherapy)是一種利用藥物重新啟動免疫系統以對抗疾病的臨床治療方法,也是對付不同癌症的一線治療。雖然許多病人在接受免疫治療後反應良好,但對不少病人卻是無效或是很快失效。現時,免疫治療對癌症的有效反應率只有20-30%,低反應率的成因或涉大量未知因素,極待研究。

T細胞可消滅癌細

正常情况下,CD8+ T細胞會持續消滅癌細胞,進而抑制腫瘤增生。但這群T細胞免疫效應功能會漸漸喪失,這種狀態被稱為「T細胞耗竭」(Exhausted CD8+ T cells,Tex),當T細胞耗竭,腫瘤便能避過免疫系統並失控生長;因此,防止或逆轉CD8+ T細胞耗竭是腫瘤免疫治療的主要目標。然而,當T細胞耗竭至完全喪失細胞免疫效應功能,免疫治療亦會失效,導致療效僅得20-30%。因此,是項研究的最終目標就是揭示完全耗竭並失效的T細胞(Terminal Tex)的成因,以控制CD8+ T細胞不會耗竭,為發現新的免疫治療藥物靶點奠定新基礎。

研究團隊發現,I 型干擾素(Type I Interferon,IFN-I)在「T細胞耗竭」的發展過程中,對腫瘤的免疫治療有著十分不利的影響 —— 對免疫治療失效的癌症病人,其體內具有高水平的IFN-I干擾素訊號。

脂質過氧化影響T細胞

通過對公開資料庫中癌症病人測序數據的分析、體外培養免疫細胞及動物模型實驗,團隊發現長期而持續的IFN-I訊號誘發了脂質過氧化(Lipid peroxidation,LPO),繼而令CD8+ T細胞完全耗竭,免疫治療最終失效。

研究團隊發現對抗腫瘤免疫效應有害的IFN-I-LPO通路可作為一種生物標記,有望用於改善治療方案、實現患者的個人化治療。團隊將繼續研究IFN-I在改善癌症病人對免疫治療失效的角色。

港大醫學院生物醫學學系助理教授寧珖聖博士強調:「是項研究為增強免疫治療的療效開闢了新方向;未來,我們仍需要進行臨床試驗,以確定進行IFN-I阻斷治療的適當時間、療效及安全。」3

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