研究发现原发性脊柱侧弯遗传成因

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香港大学一项跨学科研究成功识别青少年原发性脊柱侧弯的主要成因为SLC6A9基因变异,令突触神经传送及中枢模式发生器(Central Pattern Generators)失调。研究已在学术期刊《临床研究期刊》发表。

少年原发性脊柱侧弯(Adolescent Idiopathic Scoliosis,AIS)是一种常见脊柱畸形疾病,影响全球数以百万青少年。当脊柱偏移角度超过10度即为脊柱侧弯,而本港有3.5%介乎10-18岁的青少年为AIS患者。

脊柱侧弯一般于青春期时恶化,可导致各种并发症,包括心肺功能受损、呼吸困难,或有背痛、高低膊、盘骨不对称,造成外观问题,有可能影响患者的社交活动和心理健康。目前AIS成因未明,而现有治疗方案仅限于侧弯发生后进行治疗,包括佩戴矫正器(支架)或手术,并未有预防和早期干预的方法。

甘胺酸

由香港大学李嘉诚医学院临床医学学院矫形及创伤外科学系钟培言教授和生物医学学院宋又强博士,以及香港中文大学医学院生物医学学院高波博士领导的跨学科研究团队,为探究脊柱侧弯的基因基础及病理机制,对香港大学、德州Scottish Rite Hospital for Children及北京协和医院合共1,701名AIS患者和3,219名对照组人士进行基因检测,鉴别出SLC6A9基因的罕见变异。该基因负责产生一种名为甘胺酸转运蛋白1(Glycine Transporter 1,GLYT1)的蛋白质,这些变异基因会导致神经讯号的传递和协调中断。GLYT1负责调节中枢神经系统中的甘胺酸水平,有助正确传导脊椎中的神经讯号。

研究显示,SLC6A9变异基因会降低甘胺酸摄取,令甘胺酸浓度提高,产生异常的神经传递。为了进一步验证发现,团队利用斑马鱼模型,透过基因编辑技术破坏斑马鱼的SLC6A9基因,模拟人类AIS患者的基因变化。研究结果显示,突变斑马鱼表现出脊柱弯曲和神经活动不协调,与AIS患者的症状相似。

团队亦尝试找出脊髓中的中枢模式发生器对AIS的作用。中枢模式发生器是负责自主产生步行或呼吸等节奏性行为的神经回路,团队发现GLYT1变异促使甘胺酸浓度过高,使中枢模式发生器无法正常运作而诱发AIS。

为探索AIS的潜在预防疗法,研究团队在突变斑马鱼上测试了苯甲酸钠,这是一种临床上用于治疗甘胺酸脑病变(Glycine Encephalopathy)的甘胺酸受体拮抗剂。结果显示,苯甲酸钠可以中度减轻斑马鱼的弯曲程度,有望为甘胺酸水平较高的AIS患者提供预防性治疗。

及早干预治疗

由于医学界对AIS的病因仍未有共识,因而阻碍了早期干预。目前已知遗传因素对诱发AIS起着重要作用,惟此病的遗传成因和病理机制至今仍然未明。港大医学院临床医学学院矫形及创伤外科学系主任兼临床教授钟培言教授表示:「我们的研究旨在识别与AIS相关的基因变异,填补对遗传成因与AIS关系方面知识的不足,开创为AIS患者提供针对性和个人化的治疗新方案。」

这项突破性硏究不但揭示导致AIS的遗传因素,更为研发新的诊断方法和预防疗法创造条件。钟教授补充:「我们可通过进一步研究和临床试验,革新目前对AIS的治疗策略,希望能大大改善AIS患者的生活。」3

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