新治癌藥對KRAS-G12C基因突變有效

中大學醫學院領導的跨國團隊，進行了一項臨床研究，證實內地研發的新一代KRAS-G12C抑制劑D3S-001，在治療多種因KRAS-G12C基因突變而引起的實體腫瘤上，展現出抗腫瘤活性，為KRAS-G12C基因突變癌症患者提供了新的治療希望。研究結果已於《自然醫學》發表。

KRAS基因突變是多種實體腫瘤（如非小細胞肺癌、結直腸癌、胰臟癌）的常見致癌因素，而KRAS-G12C為最常見的KRAS基因突變亞型，大約有11-15%的非小細胞肺癌患者帶有此基因突變。過去，針對KRAS-G12C基因突變的標靶藥物療效有限，尤其在結直腸癌中需結合其他藥物（如抗EGFR抗體）才能提升治療效果。近年有內地的生物科技團隊研發出新一代KRAS-G12C抑制劑D3S-001，旨在提高標靶抑制效率並克服癌症治療抗藥性。

中大醫學院副院長（科研轉化及創業）及腫瘤學系系主任莫樹錦教授，領導來自南韓、澳洲、美國、中國內地及香港的跨國團隊，就D3S-001治療非小細胞肺癌、結直腸癌、胰臟癌進行一期臨床研究，研究分為兩個階段：

1. 劑量遞增階段（Phase 1a）：42名帶有KRAS-G12C基因突變的晚期實體腫瘤患者參與，接受D3S-001每日一次口服治療，劑量範圍為50-900mg，以測試D3S-001的安全性、耐受性和最佳使用量。
2. 劑量擴展階段（Phase 1b）：20名曾接受過KRAS-G12C抑制劑治療但病情惡化的非小細胞肺癌患者參與，接受D3S-001治療，以評估D3S-001的療效。

D3S-001具抗腫瘤活性

研究結果發現，D3S-001整體安全性良好，參與研究患者最常出現的副作用包括惡心和腹瀉，但程度僅為輕至中度。數據顯示接受每日一次口服600mg以下劑量，血漿中的藥物濃度已足以完全抑制KRAS-G12C突變蛋白。

在首次接受KRAS抑制劑治療的患者中，觀察到D3S-001抗腫瘤活性和持久的療效。這組未接受過KRAS抑制劑的患者在進行D3S-001治療後，整體客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）超過70%，反映此組別中有多於七成患者的腫瘤有明顯縮小或消失；而用以評估治療後沒有出現惡化的疾病控制率（Disease Control Rate，DCR）則達97%；六個月無惡化存活率亦達70%。

至於曾接受過KRAS抑制劑的患者中，D3S-001的整體客觀緩解率為30%；疾病控制率則為80%，顯示D3S-001對已出現抗藥性（Resistance）的患者仍有一定效果。

優於第一代KRAS抑制劑

部分腦轉移患者經治療後，腦內腫瘤縮小或病情趨穩定，顯示D3S-001或可穿過血腦屏障（Blood-brain Barrier），滲透至中樞神經系統發揮療效。另外，團隊通過血液檢測發現，患者如果在治療後KRAS-G12C的突變等位基因頻率（Mutant Allele Frequency，MAF）能迅速下降，甚至完全消失，治療效果比其他患者更好。

中大醫學院腫瘤學系副教授龍浩鋒醫生指出：「是次研究結果顯示，D3S-001優於第一代KRAS抑制劑，尤其在結直腸癌中單獨使用即可達到高緩解率，無需結合抗EGFR抗體，這突破了現有KRAS抑制劑的限制。對於曾接受KRAS抑制劑治療後惡化的患者，D3S-001仍能提供30%的緩解率，解決了耐藥性的問題。而且其副作用輕微，每日只需服藥一次，患者長期使用方便且安全。」

莫樹錦教授表示：「我們是次與內地醫藥公司德昇濟醫藥（D3Bio）就D3S-001開發及應用的臨床合作研究取得豐碩成果。此項跨國一期臨床研究的數據不僅證實了新一代KRAS-G12C抑制劑有更高的療效，亦展示了香港與內地新型生物科技業界緊密合作的獨特性，有助引領全球生物醫藥發展。」3