雙標靶方案降解胰管致癌基因

中大醫學院外科學系團隊透過精準納米抗體RIBOTAC平台，研發出針對胰臟癌致癌基因「miR-21」的雙重標靶治療方案，研究結果已刊於《Advanced Science》。

胰臟癌（Pancreatic Cancer）位列本港五大致命癌症之一，五年存活率不足10%，由於胰臟癌不易處理，常有「癌王」之稱。根據香港癌症資料統計中心最新數據，2023年有918人因胰臟癌死亡，死亡人數於十年間上升57%，佔癌症死亡總數6.2%。當中以胰管腺癌最為常見，佔整體95%，主要源於胰臟胰管細胞，大多發生於胰臟頭部。由於胰臟深藏體內，腫瘤不易被發現，患者出現症狀時腫瘤往往已增大或擴散至其他器官，確診時多已屆晚期。加上腫瘤外圍纖維組織增生，傳統化療藥物難以滲透，亦容易產生抗藥性。

惡化的關鍵調控因子

近年，科學界研發一種「核糖核酸酶靶向嵌合體」（Ribonuclease-targeting Chimeras，RIBOTAC）平台，透過鎖定特定致癌基因RNA作標靶，並結合細胞內「核糖核酸酶」（Ribonuclease L，RNase L），觸發酶反應降解致癌基因，阻斷成癌。然而，此項技術礙於其小分子結構難以有效穿透組織，亦無法針對特定細胞傳遞藥物，更可能傷及其他細胞組織，且限制適用的腫瘤種類。

中大醫學院外科學系副教授王鑫博士及副研究員羅添麗博士領導的團隊通過探究泛腸胃癌多組學資料庫的數據，識別出一種致癌微細基因「miR-21」。研究揭示miR-21不僅在胰臟癌患者中高度表達，亦見於大腸癌及胃癌等多種腸胃癌症。在胰管腺癌中，miR-21更是推進癌症惡化的關鍵調控因子，與患者預後較差有密切關係。

研究第一作者、中大醫學院外科學系副研究員羅添麗博士解釋：「miR-21於體內會透過壓制癌細胞抑制因子，同時開通讓癌細胞增生及抗凋亡的路徑，令癌細胞於體內迅速增長，並對傳統化療呈抗藥性。縱然已知miR-21關鍵致癌路徑，惟基於RNA導向治療的固有挑戰及腫瘤組織獨特的生物屏障，現時miR-21靶向治療的方案仍然未明。」

降解miR-21

研究團隊早前一項研究發現，透過整合納米抗體遞送及RIBOTAC平台，可精準靶向並消除致癌RNA，在此基礎上，針對胰管腺癌致癌基因miR-21研發出雙重標靶藥複合物，透過雙重標靶機制，先利用抗EGFR表皮細胞因子受體納米分子，靶向EGFR高度表達的胰管腺癌細胞，以特定連接分子將降解分子輸送到腫瘤內，鎖定並降解miR-21。前期研究顯示，於EGFR高度表達的癌細胞中，以納米分子輸送該藥物複合物，可將miR-21減少60%。

羅博士表示：「有別於現時RIBOTAC較大的降解基因分子，抗EGFR表皮細胞因子受體納米分子可有效滲透胰臟腫瘤纖維組織增生的緻密間質，配合連接分子精準靶向miR-21進行降解。此雙重標靶機制不但確保藥物於腫瘤內釋放，加強消除腫瘤效果，同時避免出現脫靶效應，減少藥物未能精準對靶，影響其他正常基因或細胞的風險。」

是次研究共同通訊作者、中大醫學院外科學系副教授王鑫博士補充：「於小鼠實驗注射新藥物複合物後三小時內，已見藥物豐富積累在腫瘤細胞內，相反傳統抗EGFR分子難以到達腫瘤位置，藥物雖然於四十八小時後從血液清除，惟腫瘤內含有藥物的信號仍見顯著，足以反映藥物可被腫瘤高度吸收，並能長時間停留，同時未對主要器官造成損傷。」

王博士表示：「是次屬首次概念驗證研究，證實可透過RNA降解方式，選擇性消除致癌基因miR-21，以阻斷胰管腺癌惡化。團隊計劃展開進一步臨床研究，以期轉化研究成果作臨床應用，從而加快惠及胰管腺癌的患者。此研究意義不僅針對miR-21，更可進一步擴展應用至多種致癌基因和其他消化道腫瘤，即使現時仍處於臨床前階段，相信是次研究發現有望廣泛應用於腫瘤學，及其他領域中難以成藥的RNA靶點，為難以克服的致癌基因開創一個新治療方向。」3