港大發現肝癌免疫治療新靶點

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港大醫學院發現一種「程序性細胞死亡蛋白1」(PD-1)亞型Δ42PD-1,在肝細胞癌病人體內有抑制殺傷性T細胞的作用,屬全球首次發現肝癌免疫治療新靶點。研究已於學術期刊《腸病學》上發表。

細胞癌佔中國國內肝癌總數的92.3%,不同的科學家均致力研究有效治療肝癌的方法,其中提出「免疫檢查點」(ICB)療法的學者更獲得了2018年度的諾貝爾生理學(醫學獎),這療法使用靶向PD-1的抗體,例如免疫球蛋白抗體Nivolumab恢復殺傷性T細胞的能力來達到治療目的。縱使ICB療法在部分癌症病人中能引起有效持久的T細胞反應,令這些病人延長了存活時間,甚至能治愈癌症。不過,ICB治療對約80%的肝細胞癌病人並無效用。因此,研究病人對ICB治療產生耐藥的原理有助於發現新的治療靶點,從而挽救更多的癌症病人。

免疫新靶點

香港大學醫學院愛滋病研究所、臨床醫學學院微生物學系、臨床醫學學院外科學系及生物醫學學院的研究團隊共同完成一項綜合研究,發現一種「程序性細胞死亡蛋白1」(PD-1)亞型,命名為Δ42PD-1,在肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)病人體內具有抑制殺傷性T細胞(Killer T Cells)的關鍵作用。此項突破性的研究,闡明了Δ42PD-1可以導致殺傷性T細胞的功能喪失,並揭示了靶向PD-1免疫檢查點(Immune Checkpoint Blockade,ICB)療法不足的分子機制。此外,團隊在動物模型的研究中發現,針對Δ42PD-1的抗體藥物便能抑制肝細胞癌的發展,與PD-1通路無關。

是項研究在未接受治療的肝細胞癌病人體內發現了一群只有Δ42PD-1表達但沒有PD-1表達的T細胞,佔未接受治療病人殺傷性T細胞(Killer T Cells)總數的71%以上。這些表達Δ42PD-1的T細胞具有腫瘤浸潤特性,與肝癌的嚴重程度呈正比。此外,表達Δ42PD-1 T細胞的功能狀態相比表達PD-1的T細胞更差。而且,用靶向PD-1的抗體(Nivolumab)治療甚至會增加表達Δ42PD-1的T細胞數量,這個現象在肝細胞癌病人的腫瘤發展中尤其明顯。

表達Δ42PD-1的T細胞通過TLR4(Toll-like Receptors 4)相關的炎症反應信號通路,促使肝癌惡化。團隊在擬人化的小鼠模型上,以靶向Δ42PD-1的抗體通過阻斷Δ42PD-1-TLR4通路、減少腫瘤內表達Δ42PD-1的T細胞,並增加殺傷性T細胞腫瘤浸潤,從而抑制肝癌生長。這些發現提供的科學數據,不僅解釋對PD-1免疫檢查點療法產生耐藥的原理及低效治療率,更確定了靶向Δ42PD-1的特異抗體可以成為另一個新的一種肝細胞癌免疫治療藥物。

有助研發新藥

研究為Δ42PD-1作為治療肝細胞癌及其他相關癌症的新靶點提供了科學依據,並有望將Δ42PD-1抗體藥物在人體的臨床測試後,應用於肝細胞癌及其他人類癌病的免疫治療上。

領導是次研究的港大醫學院愛滋病研究所所長、臨床醫學學院微生物學系教授陳志偉教授表示:「我們是世界上第一個發現Δ42PD-1的研究團隊。此研究不僅揭示了T細胞上的Δ42PD-1同時具有抑制抗腫瘤免疫反應及促進癌變的雙重特性,而且發現了一種有望用於肝細胞癌治療的抗體藥物。」

港大醫學院臨床醫學學院外科學系萬鈞教授表示:「除了肝細胞癌的免疫治療之外,Δ42PD-1抗體也有望應用於肝臟移植後阻止肝細胞癌復發及移植排斥的治療藥物。」3

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