治療冠狀動脈疾病與中風新方向

中大醫學院最新研究揭示一種名為「CD8⁺調節性T細胞」（保護性CD8⁺Treg）的免疫細胞可作為新型治療靶點對抗動脈粥樣硬化，為動脈粥樣硬化心血管疾病提供了全新的免疫治療策略。

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis）是導致冠狀動脈疾病及中風等致命心血管疾病的主要成因之一。當脂質和免疫細胞在血管壁累積，便會在動脈內膜形成粥樣斑塊，使動脈管腔狹窄甚至堵塞。血管壁中層的血管平滑肌細胞在血管系統運作中扮演重要角色，負責維持血管結構和張力，正常情況下呈收縮型，以調節血管收縮。血管中膜層本身具有免疫屏障，可防止免疫細胞入侵。然而，在動脈粥樣硬化進程中，血管平滑肌細胞會發生表型轉變，細胞形態產生顯著變化，由收縮型轉變為致病性的合成型，甚至轉為巨噬細胞樣細胞，促進斑塊（Plaque）形成並增加不穩定性，使斑塊容易破裂，繼而引發血栓形成，導致心肌梗塞及中風等致命心血管事件。

CD8⁺T細胞可分為「保護性CD8⁺Treg」及「效應CD8⁺T細胞」，前者是抑制過度發炎及防止自體免疫過度反應，後者則負責清除被病毒感染的細胞與腫瘤細胞，但同時會引發炎症。香港中文大學醫學院最新研究發現「效應CD8⁺T細胞」會影響血管細胞的正常運作，加速動脈粥樣硬化惡化，研究團隊亦證實，透過非溶細胞性抗CD8α抗體誘導「保護性CD8⁺Treg」以恢復血管細胞的Notch訊號（即通訊系統），可抑制其異常增殖及表型轉換，從而減緩動脈粥樣硬化進程。

中大醫學院外科講座教授劉潤皇表示：「晚期動脈粥樣硬化的斑塊中已知存在大量的CD8⁺ T細胞，但其如何影響血管平滑肌細胞一直有待破解。我們在此研究先確認了相關生物機制，進一步透過小鼠實驗找到了可以治療動脈粥樣硬化的新策略。」

血管細胞訊號通路受抑制

研究結果發現，在動脈粥樣硬化進程中，「效應CD8⁺ T細胞」數目超越「保護性CD8⁺ Treg」，抑制了用以維持血管平滑肌細胞正常狀態的關鍵Notch訊號通路。當該訊號通路受到抑制後，血管平滑肌細胞會出現異常增殖及表型轉換。

研究透過人類動脈粥樣硬化斑塊的單細胞RNA測序數據與細胞通訊網絡分析，證實CD8⁺ T細胞是斑塊中與血管平滑肌細胞發生相互作用頻率最高、最主要的免疫細胞群體，而CD8α分子就是兩者之間的溝通橋樑。團隊進一步利用動物模型進行驗證，將CD8⁺ T細胞轉移至動脈粥樣硬化小鼠，確認當血管平滑肌細胞的Notch訊號通路受抑制時，小鼠的粥樣硬化會加劇惡化。

恢復保護血管細胞訊號 

由於CD8⁺ T細胞在抵抗感染和癌症的免疫監測扮演關鍵角色，研究團隊測試在不清除CD8⁺ T細胞的情況下，透過阻截CD8α分子與血管平滑肌細胞的通訊，以抑制「效應CD8⁺ T細胞」所帶來的致病作用。

研究團隊發現一種非溶細胞性抗CD8α抗體可抑制「效應CD8⁺ T細胞」活化，同時誘導並擴增「保護性CD8⁺ Treg」，顯著減少動脈粥樣硬化小鼠的斑塊面積和脂質含量，並增加膠原蛋白含量——這些都是斑塊趨於穩定的指標。

研究通訊作者、中大醫學院化學病理學系教授呂愛蘭表示：「這項研究首次繪製了CD8⁺ T細胞與血管平滑肌細胞之間的『免疫 —— 血管對話圖譜』。我們發現CD8⁺ T細胞不僅是免疫系統的戰士，更是動脈粥樣硬化中血管平滑肌細胞行為的關鍵調控者。透過精準誘導具保護作用的『保護性CD8⁺ Treg』亞群，有望恢復血管平滑肌細胞的健康狀態，穩定粥樣斑塊，為治療動脈粥樣硬化提供全新『馴化』免疫系統而非『消滅』免疫細胞的治療策略。」3