誘導腦神經幹細胞治衰老病

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港大醫學院生物醫學學院的研究團隊在幹細胞研究取得突破進展,研發出可將血液和皮膚細胞轉化為腦神經幹細胞,克服當前幹細胞誘導技術的局限性,相關研究已於《科學進展》和《核酸研究》發表。

港大學李嘉誠醫學院生物醫學學院的研究團隊在幹細胞研究取得突破性進展,為精準醫療的發展提供新的選擇和工具。該團隊研發出一種創新方法,可以將血液和皮膚細胞轉化為腦神經幹細胞,為研究和治療衰老相關疾病如阿茲海默症、柏金遜症和肌萎縮性脊髓側索硬化症(漸凍人症)開闢新的可能。

多能幹細胞

人體由大約200種不同的細胞類型組成,每種細胞在維持整體健康方面都發揮著關鍵作用,但要獲取某些細胞類型 —— 例如位於大腦深處的神經元作研究卻十分困難。

傳統上,生成誘導多能幹細胞(iPS細胞)的方法是使用易於獲取的細胞來源,如皮膚、血液和尿液。這些iPS細胞與早期胚胎中發現的多能幹細胞的特徵相似,可以分化成大腦、心臟、肝臟和肺細胞等不同細胞類型。然而,誘導iPS細胞既耗時又昂貴,並且由於iPS細胞與癌細胞有相似之處,因此常引起安全憂慮。此外,iPS細胞的產生過程會抹去原始細胞的衰老印記,因此不適用於研究衰老相關的疾病。為此,港大醫學院生物醫學學院副教授Ralf Jauch及其研究團隊一直積極探索解決方案,冀突破幹細胞研究領域的相關困難和挑戰。

早期研究提出的誘導神經幹細胞方法依賴人類基因組中存在的天然基因,如SOX2,過程緩慢且經常無效。研究團隊重新設計的SOX17因子,可取代SOX2驅動神經幹細胞的誘導。

SOX17與SOX2同為SOX家族,卻在序列結構和功能上大相逕庭,通常在血液、腸道和肺細胞中發揮作用。團隊通過突變將SOX17轉變為「超級幹細胞因子」。 SOX17的突變體具有更強的能力激活沉默基因,能夠在細胞核內自行組裝形成生物分子凝聚體,可以精確地在不同基因間導航,從而實現快速有效的細胞轉化。 

有望治療衰老相關疾病

研究人員成功將不同年齡小鼠的皮膚細胞轉化為具有腦內細胞特徵的腦神經幹細胞,進一步改良誘導方法以應用於人類細胞,並成功將來自人類捐贈者的血細胞誘導為腦神經幹細胞。這些腦神經幹細胞可以進一步分化為與運動神經元疾病或癡呆症相關的特定細胞類型。團隊識別出突變體SOX17的關鍵特徵,並研發一種小型SOX變體,以便有效減少遞送至目標細胞或器官所需的包裝負載。這項發現證明,使用重新設計的SOX蛋白將皮膚和血細胞轉化為神經幹細胞的重要性。目前,該團隊已就重新設計的SOX17申請非臨時專利,以開發新一代幹細胞模型。

傳統的胚胎幹細胞和iPS細胞往往無法完全保留衰老細胞的特徵,限制了研究及解決與衰老相關疾病方面的應用。研究團隊成功保留了小鼠幹細胞的衰老特徵,為研究與衰老相關疾病和探索潛在的治療方法提供更可靠的系統。下一階段,科研團隊計劃研究把老年人的血細胞產生腦神經細胞。

Ralf Jauch 教授領導的開創性研究在再生醫學和精準醫療領域具有廣闊的前景。Jauch教授表示:「從容易取得的來源生成神經幹細胞的捷徑可以提供一種更快、更具成本效益和更安全的方式來生成新一代幹細胞,有助了解和治療多種與衰老相關的疾病。這些研究成果將會是幹細胞研究領域的一個重要里程碑。通過利用幹細胞的潛力,我們可以開始推進個性化治療策略,根據每個患者的獨特需求制定合適的治療方案。」3

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