港大發現治療鼻咽癌新方法

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港大醫學院研究團隊發現,源自γδ-T細胞的外泌體協同放射治療,可克服鼻咽癌幹細胞對放射治療的抗性,為鼻咽癌治療提供了嶄新的治療策略,相關研究已於科學期刊《癌症免疫治療》發表。

港大學李嘉誠醫學院研究團隊發現,源自γδ-T細胞的外泌體(Exosomes)協同放射治療,可克服鼻咽癌幹細胞對放射治療的抵抗力,並在免疫功能受到抑制的鼻咽癌微環境中保留其殺傷腫瘤和促進T細胞活性的作用,從而控制鼻咽癌病情。

放射治療具抗性

鼻咽癌是相關EB病毒(Epstein-Barr Virus)惡性程度最高的腫瘤之一,在東亞(包括香港)的發病率非常高。目前,放射治療是鼻咽癌的一線治療方案,但部分患者會因為對放射治療具抗性(Radioresistance)而令治療效果不佳。雖然建基於T細胞的免疫治療在治療鼻咽癌的過程中效果顯著,但是其抗腫瘤的成效會因腫瘤微環境而有所減弱。外泌體是能調控細胞之間信號傳遞的小細胞外囊泡,與細胞治療相比,外泌體具有更高的安全性,更容易保存和更低成本等優勢。在以往研究中,研究人員發現源自γδ-T細胞的外泌體能有效控制EB病毒相關腫瘤的進展。然而,在免疫抑制的腫瘤微環境中,γδ-T細胞外泌體是否與放射治療具有協同作用並保持其抗腫瘤活性則尚不清晰。

研究團隊發現γδ-T細胞外泌體通過Fas/FasL和死亡受體(DR5)/腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體通路,在培養皿實驗中可有效地殺死鼻咽癌細胞。在小鼠模型實驗中,γδ-T細胞外泌體有效控制鼻咽癌腫瘤生長並延長小鼠生存期。研究團隊進一步發現,γδ-T細胞外泌體可有效針對就放射治療具抵抗力的CD44高表達(CD44+/high)的腫瘤幹細胞,並誘導其凋亡。γδ-T細胞外泌體聯同放射治療可有效克服CD44高表達的鼻咽癌幹細胞抵抗放射治療,在活體或培養皿實驗均顯示出治療效果。除此之外,γδ-T細胞外泌體通過上調T細胞表面的CCR5,促進其遷進CCR5配體高表達的鼻咽癌微環境中。雖然鼻咽癌細胞會分泌大量的腫瘤生長因子-β(TGF-β)以抑制T細胞反應,但γδ-T細胞外泌體可維持直接的抗腫瘤作用,並通過克服鼻咽癌的免疫抑制微環境,促進T細胞的抗腫瘤免疫反應。

領導是項研究的港大醫學院臨床醫學學院兒童及青少年科學系涂文偉教授表示:「我們的研究首次為γδ-T細胞外泌體協同放射治療鼻咽癌的嶄新治療策略提供臨床前實證。更重要的是,γδ-T細胞外泌體可有效殺死鼻咽癌中對放射治療具抵抗力的腫瘤幹細胞,並且在免疫抑制的腫瘤微環境中仍保持其抗腫瘤活性。」

外泌體結合放療

研究的發現對癌症免疫治療具有重要意義。第一:γδ-T細胞外泌體更易殺死CD44高表達的鼻咽癌幹細胞,能有效輔助並增強鼻咽癌的放射治療效果。第二:γδ-T細胞外泌體可在腫瘤微環境中保持其抗腫瘤成效,比其他同樣利用細胞外泌體作治療,配合治療鼻咽癌的放射治療更優勝,且更易製備。第三:γδ-T細胞外泌體可擴增免疫抑制的腫瘤微環境中存留的腫瘤特異性T細胞,從而促進腫瘤微環境中的抗腫瘤免疫反應,有助於提高γδ-T細胞外泌體結合放射治療臨床應用的可行性。

由此可見,聯合治療十分重要,因為它能在免疫抑制的鼻咽癌微環境中具有免疫刺激作用,以增強抵抗腫瘤的免疫力。3

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