乳癌荷尔蒙治疗失效原因

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港大医学院的研究团队发现,肿瘤抑制基因AKTIP缺失会促进管腔型乳癌的生长,并增加癌细胞对荷尔蒙治疗的耐药性,结果已发表在学术期刊《Cell Reports》。

香港女性中,乳癌是最常见和第三位致命的癌症。乳癌可分为多种生物学亚型,每种亚型都有不同的临床特征、基因特征和治疗方案。虽然透过遗传性基因突变如BRCA1等可增加罹患乳癌的风险,但是大多数乳癌病例是由非遗传性的基因突变引起。

非基因突变乳癌

管腔型乳癌(Luminal Breast Cancer)是最常见的乳癌生物学亚型,占所有乳癌个案60-70%。由于管腔型乳癌细胞内有促进细胞生长的雌激素受体α(Estrogen Receptor α,Erα),因此通过抑制剂标靶ERα(荷尔蒙治疗)是治疗管腔型乳癌的常用方案。然而,三分之一对荷尔蒙治疗有反应的管腔乳癌病人最终会对治疗产生耐药性。在管腔型乳癌病例中,大约55%出现AKTIP基因缺失。

AKTIP是一种肿瘤抑制基因,香港大学李嘉诚医学院的研究团队发现,这种基因的缺失会促进管腔型乳癌的生长,并增加癌细胞对荷尔蒙治疗的耐药性。

抑制JAK2/STAT3信号

透过利用乳癌细胞培养、临床样本、小鼠实验及人源肿瘤类器官的研究,研究团队发现AKTIP基因的缺失增加ERα的蛋白表达水平,从而促进管腔型乳癌细胞的增生。分析乳癌患者数据显示,AKTIP基因缺失的管腔乳癌患者的生存率较低。重要的是,AKTIP缺失后,乳癌细胞对标靶ERα的荷尔蒙治疗产生耐药性。由于癌细胞同时激活了另一条信号通路JAK2/STAT3,当ERα受到抑制时,癌细胞可以利用JAK2/STAT3来对抗ERα抑制剂。基于这一项发现,团队进一步证明同时抑制JAK2/STAT3能克服乳癌细胞对荷尔蒙治疗的耐药性。

研究显示AKTIP基因缺失是一种驱动管腔乳癌的基因突变,研究亦提出了针对AKTIP基因缺失的管腔型乳腺肿瘤的可行治疗。港大医学院生物医学学院助理教授张慧婷博士解释:「我们的数据表明AKTIP的缺失是一种与预后和药物反应有关的染色体突变。精准医学是透过分析癌患者肿瘤的基因数据制定个人化的治疗方案。这种精准治疗方法能有效地攻击肿瘤细胞,而且对正常细胞的副作用较少。关于JAK2/STAT3抑制剂可以逆转由AKTIP缺失引起的荷尔蒙治疗耐药性需要进一步研究。AKTIP基因或可作为预测荷尔蒙治疗反应的生物标记,从而改善管腔型乳腺癌的治疗策略。」3

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