乳癌荷爾蒙治療失效原因

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港大醫學院的研究團隊發現,腫瘤抑制基因AKTIP缺失會促進管腔型乳癌的生長,並增加癌細胞對荷爾蒙治療的耐藥性,結果已發表在學術期刊《Cell Reports》。

香港女性中,乳癌是最常見和第三位致命的癌症。乳癌可分為多種生物學亞型,每種亞型都有不同的臨床特徵、基因特徵和治療方案。雖然透過遺傳性基因突變如BRCA1等可增加罹患乳癌的風險,但是大多數乳癌病例是由非遺傳性的基因突變引起。

非基因突變乳癌

管腔型乳癌(Luminal Breast Cancer)是最常見的乳癌生物學亞型,佔所有乳癌個案60-70%。由於管腔型乳癌細胞內有促進細胞生長的雌激素受體α(Estrogen Receptor α,Erα),因此通過抑制劑標靶ERα(荷爾蒙治療)是治療管腔型乳癌的常用方案。然而,三分之一對荷爾蒙治療有反應的管腔乳癌病人最終會對治療產生耐藥性。在管腔型乳癌病例中,大約55%出現AKTIP基因缺失。

AKTIP是一種腫瘤抑制基因,香港大學李嘉誠醫學院的研究團隊發現,這種基因的缺失會促進管腔型乳癌的生長,並增加癌細胞對荷爾蒙治療的耐藥性。

抑制JAK2/STAT3信號

透過利用乳癌細胞培養、臨床樣本、小鼠實驗及人源腫瘤類器官的研究,研究團隊發現AKTIP基因的缺失增加ERα的蛋白表達水平,從而促進管腔型乳癌細胞的增生。分析乳癌患者數據顯示,AKTIP基因缺失的管腔乳癌患者的生存率較低。重要的是,AKTIP缺失後,乳癌細胞對標靶ERα的荷爾蒙治療產生耐藥性。由於癌細胞同時激活了另一條信號通路JAK2/STAT3,當ERα受到抑制時,癌細胞可以利用JAK2/STAT3來對抗ERα抑制劑。基於這一項發現,團隊進一步證明同時抑制JAK2/STAT3能克服乳癌細胞對荷爾蒙治療的耐藥性。

研究顯示AKTIP基因缺失是一種驅動管腔乳癌的基因突變,研究亦提出了針對AKTIP基因缺失的管腔型乳腺腫瘤的可行治療。港大醫學院生物醫學學院助理教授張慧婷博士解釋:「我們的數據表明AKTIP的缺失是一種與預後和藥物反應有關的染色體突變。精準醫學是透過分析癌患者腫瘤的基因數據制定個人化的治療方案。這種精準治療方法能有效地攻擊腫瘤細胞,而且對正常細胞的副作用較少。關於JAK2/STAT3抑制劑可以逆轉由AKTIP缺失引起的荷爾蒙治療耐藥性需要進一步研究。AKTIP基因或可作為預測荷爾蒙治療反應的生物標記,從而改善管腔型乳腺癌的治療策略。」3

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