人类基因影响药物反应

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借由人类基因图谱排序完成及分子生物技术的进步,科学家开始研究基因与药物之间的关系,多项研究证实人类某些基因除了与疾病有关外,不同人种,与疾病的治疗效果、预后、药物选择及副作用的发生率亦有明显关连。

年,科学家开始研究药物基因组学(Pharmacogenomics),主要以遗传基因为基础,研究个体使用药物后反应的差异,目的是希望可根据病人的不同基因型,度身订造出最精准的个人化治疗(The Precision Medicine),将治疗的副作用减至最低。

一直以来,医学界大都只能透过传统的「划一治疗方法」或「反复试验」方法用药及调较药物的剂量,而使用药物剂量的高低常是以病人的体重决定,但是相同体重的病人的代谢速度可能不同,这种情况导致相同剂量的药物在不同病人身上产生不一样的表现。

三分一效应

在一个关于「个人化药物基因检测」的记者会上,香港城市大学生物医学系主任暨化学及生物医学讲座教授杨梦苏指,过去的西方医学都是使用反复试验处方(Trial-and-error Prescribing)治疗,针对疾病的症状处方,再按病人对药物的反应来不断调较,所以病人使用药物后通常会出现所谓「三分一效应」。

「过去三十年,科研人员做了很多关于人类基因与药物之间的关系。根据医学教科书上的三分一效应,药物进入人体后,三分一患者的身体可正常代谢吸收,对药物治疗反应良好;三分一患者会由于身体代谢太过迅速,而致药物剂量不足;另外三分一患者则对药物分解速度缓慢,或会出现严重副作用。每年都有不少病人在服用正常剂量药物后出现不良反应致命。」

代谢途径

药物进入身体,多是经由肝、肾分解代谢,但每个人基因的差异,会导致两个服用相同药物相同剂量的人,出现不同的反应。

香港中文大学医学院内科及药物治疗学系客席教授汤宁信指,如果医生在处方前能够知道病人有没有会使药物出现不良副作用的基因,便可尽量避免使用该类药物,减少严重副作用的发生。

美国食品及药物管理局(FDA)亦建议促进公众关注药物与基因相互作用的重要性,现时已有130种药物按FDA的建议贴上生物指标,并呼吁医生及病人在处方或使用前先进行药物基因检测,以有效预测检测者对药物的反应。

哪些基因最高危?

药物在人体内进行生物转化依赖体内多种酵素,其中肝脏的细胞色素P450(Cytochrome P450,CYP450)是药物代谢最重要的一类,亦是常见引起药物副作用的基因型。CYP450是一个庞大而复杂的酵素家族,按不同的相似度归类,例如CYP1、CYP2……,而又以英文字母分为亚族,如CYP1A、CYP1B……,再以阿拉伯数字代表亚族内不同酵素,所以有CYP1A1、CYP1A2等等。CYP450在不同的个体之间存在着多态性,亦常造成药物治疗的个体差异。此外,不同药物有不同的代谢路径,除CYP450外,其他如药物转运蛋白SLCO1B1、人类白血球抗原(Human Leukocyte Antigen,HLA)的差异,也是导致每个人对药物反应不同的常见基因型。

汤宁信教授指,「现时香港的药物基因检测已涵盖心血管疾病、糖尿病、精神科疾病、儿科、过敏症、疼痛症等多个科目,如果病人做了基因检测,不同的医疗人员可根据检测决定药物的适合性。」

基因组学的作用

在记者会上,香港中文大学生物医学学院教授暨基因组学及生物信息学课程主任徐国荣教授表示:「个人化治疗是全球的医学大趋势。随着药物基因组学的急速发展,医学界现可更有效预测及解释不同人士对同一治疗反应上的差异。此外,个人化治疗更可大幅减少疾病的持续时间和严重程度,提升治疗效果。与此同时,社会亦可减少因病人服药后出现不适或不良反应的医疗开支,但最重要的,是病人可得到最适合的治疗。」

内科专科医生陈镇中医生表示:「过往我们只凭借身高、体重和年纪等因素为病人处方药物,个人化药物基因检测可令医生更了解病人身体状况,如先天性敏感、身体新陈代谢率等等,使医生可参考病人的基因资讯,制订最适合病人的药物及剂量。」

药物基因组学可让医学界在「对症下药」时更为准确,未来的治疗或可根据每个病人些微差异的基因「量身订做」属于个人化的用药,把药物的副作用减至最低!3

个人使用药物认知与取态调查

服药可救命也可能会致命,根据「三分一效应」,大部分人服药后都可得到治疗而不会有严重副作用,但部分有「特殊基因」(指在病人身上具有特别对抗某些特定药物的基因)却有可能引起过敏反应。香港大学民意研究计划于2016年1月进行了一项香港市民对「慢性疾病及个人使用药物的认知与取态」问卷调查,以电话抽様成功访问了505名30岁或以上的本港市民,当中42%的受访者患有慢性疾病,如心血管疾病、慢性痛症和精神科疾病等。

调查结果发现大多数香港市民曾于服药后觉得治疗无效、出现副作用或不适甚至不良副作用,四分之一人认为他们首次获处方的药物完全无效,约近一成人服药后病情加剧或恶化,更有2.2%人士需进一步入院治疗。其中最常见的药物副作用为头痛或头晕,其次是呕吐,以及肠胃不适、疲倦等。

五成市民有留意医生处方的药物及剂量,但逾八成人不完全了解药物可能带来的副作用,超过六成市民不知道人类的基因会影响药物的反应。

较常见受基因影响的药物
心血管类 测试的基因 潜在的副作用
Clopidogrel
商品名称 Plavix
CYP2C19 出血、腹泻、胃肠溃疡、皮疹。
Simvastatin
商品名称 舒降之
SLCO1B1 肌肉疼痛、失眠、发恶梦、头晕。
Warfarin(华法林) CYP2C9,
VKORC1
出血、作闷、呕吐、腹泻、皮疹。
精神科类 测试的基因 潜在的副作用
Citalopram
商品名称 Lexapro
CYP2C19 作闷、呕吐、有睡意、头晕、头痛、体重减轻或体重增加。
Amitriptyline CYP2D6 /
CYP2C19
昏睡、口干、视野模糊、便秘、体重增加、体位性低血压。
疼痛类 测试的基因 潜在的副作用
Diclofenac
商品名称 Voltaren
CYP2C9 胃肠道出血、作闷、腹泻、急性肾损伤。
Tramadol CYP2D6 头痛、冒汗、睡眠障碍。
Codeine(可待因) CYP2D6 作闷、呕吐、有睡意、头晕、姿位性低血压。
糖尿病类 测试的基因 潜在的副作用
Glibenclamide CYP2C9 低血糖、体重增加、作闷、腹泻。
Metformin(甲福明) SLC47A1 维生素B吸收不良、作闷、呕吐、腹泻、代谢性酸中毒。

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