神经细胞可能是胰腺癌扩散关键

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一项研究发现,胰腺癌很可能是以神经细胞扩散,若癌细胞藏匿于神经细胞,是胰腺癌复发的根源。

国约翰霍普金斯金梅尔癌症中心(Johns Hopkins Kimmel Cancer Center)研究人员进行的新研究表示,神经细胞在发育过程中用于生长的几种分子可能与为甚么胰腺癌如此难以遏制,且让患者难以存活有关系。研究通过人类和小鼠细胞实验,发现或可催生新的方法来防止胰腺癌的扩散、转移,以及治疗伴随着疾病而来的极度痛苦。这些发现已发表在《肠胃病学》(Gastroenterology)。

根据美国癌症协会(American Cancer Society)的数据,每年估计有57,000名美国人受到胰腺导管腺癌(Pancreatic Ductal Adenocarcinoma,PDA)影响,其中约45,000人死亡,令胰腺癌成为美国第四大癌症死亡原因。这种癌症的五年期综合生存率只有9%,远低于其他癌症类型。该项研究负责人Lei Zheng(医学和哲学双博士)解释指,癌症预后不良的主要原因是转移(Metastasis),即癌症生长并扩散到远处器官。许多患者确诊时已出现转移;在确诊时没有转移的患者即使在局部病灶表面上以手术及放疗控制,但之后通常仍会死于癌细胞转移至其他器官。

神经标靶

多数胰腺导管腺癌(PDA)病例更以侵犯神经(Perineural Invasion,PNI)的过程为标志,在该过程中肿瘤会生长到附近的神经中。虽然已经确定侵犯神经是预后不良和生存率降低的准确信号,但其发生机制以及是否与转移有关尚未清晰。

Noelle Jurcak

为了研究这些问题,Zheng和他的同事仔细观察了人类和小鼠细胞系统的轴突导向蛋白,这是一种在胰腺导管腺癌中经常被发现出现基因改变的生化分子家族。研究员特别关注其中两种蛋白质:SEMA3D及其受体PLXND1。两者都参与了神经细胞延伸部分(轴突)的生长。Zheng与他的实验室研究表明,胰腺导管腺癌细胞通常会分泌大量的SEMA3D。

于Zheng实验室中培养的人类胰腺癌细胞的实验表明,当研究人员通过基因微调来减少癌细胞的SEMA3D分泌量,再与分泌量正常的癌细胞相比,这些细胞侵入附近神经的能力约减低30%。而研究人员将经过修改的人类胰腺癌细胞注入至小鼠体内时,发现生长到肿瘤中的神经增加了3倍。当研究员在人类胰腺癌细胞实验室模型中阻断了神经细胞上的SEMA3D受体PLXND1时,亦得到了类似的结果,神经对这些癌细胞没有了那么大的吸引力。此外,当研究员对小鼠进行基因修改以减少神经的PLXND1分泌量时,竟得到惊人的发现:不仅肿瘤细胞周围的神经生长减少,而且这些动物中的转移率也急剧下降,表明侵犯神经(PNI)对转移性胰腺导管腺癌(PDA)的生长至关重要。

研究人员证实了这些分子在人类胰腺导管腺癌细胞中的关键作用。在从患者身上获取的胰腺癌组织样本中,研究人员发现,表达少量SEMA3D和PLXND1的肿瘤与附近神经相距较远的可能性高10倍,而含有大量这些蛋白质的肿瘤与高水平的侵犯神经细胞有关。

开发标靶药

Zheng认为,研究结果表明,SEMA3D和PLXND1侵犯神经在胰腺导管腺癌转移中扮演着重要角色。研究人员指,他们或许能够开发针对这两种分子的标靶药物,从而通过控制癌细胞侵犯神经来阻止癌症相关的疼痛。Zheng补充,标靶SEMA3D和PLXND1有可能有助于预防或减缓胰腺癌转移。

研究员提醒,目前尚不清楚这些分子究竟如何参与癌症扩散,但有一种可能的解释是,即使在原发肿瘤切除后,胰腺癌也能隐藏在附近的神经中。如果是这样的话,新的手术策略或药物可以帮助减缓胰腺癌(Pancreatic Cancer)和相关癌症的扩散,从而提高患者的低生存率。而下一步就是看看是否能够证明神经会成为接纳入侵肿瘤细胞的微环境,如果肿瘤细胞藏在神经之内,便可能成为复发的根源。3

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