免疫疗法治转移性大肠癌

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美国食品及药物管理局(FDA)批准首个用于治疗不能切除的大肠癌免疫疗法,并且毋须与其他化疗合并使用。

然免疫治疗成为对抗癌症的明星,但适应使用的癌症仍有限制,新近FDA批准了Pembrolizumab用于不能切除或转移性微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复不足(dMMR)大肠癌的患者作为一线治疗。这是此类患者首个被批准作为一线治疗的免疫疗法,Pembrolizumab为静脉注射剂型,患者毋须配合使用其他化学疗法。

MSI-H和dMMR似乎很难明白,其实是两个影响细胞内DNA正确修复的异常,大约5%的转移性大肠癌患者为MSI-H或dMMR肿瘤。

MSI-H

微卫星体(Microsatellite,MS)是存于整个基因组中的简单重复序列。微卫星体的不稳定(Microsatellite Instability,MSI)是因为细胞分裂过程中,在修复错误的DNA序列方面存在缺陷,导致微卫星体重复序列的特征出现变化。如果大肠癌患者接受微卫星不稳定(MSI)测试时发现个体肿瘤有高度不稳定性(Microsatellite Instability-High,MSI-H),应考虑再做MSH2(MutS homolog 2)及MLH1(MutL homolog 1)基因测试。数据发现,临床约有10-15%的大肠癌有高度微卫星不稳定性,其中5%是真正的遗传性非瘜肉症大肠癌(Hereditary Nonpolyposis Colorectal Carcinoma,HNPCC)。

dMMR

核酸错配修复(Mismatch Repair,MMR)酵素负责DNA错配的修复,包括MLH1、MSH2、PMS2、MSH3/6,若是MMR酵素缺失(Deficient Mismatch Repair,dMMR)便会引起微卫星体(MSI)不稳定性升高(MSI-H),分别占第二期与第三期大肠癌22%与12%。

转移性肠癌预后差

FDA药物评估与研究中心肿瘤病学发言人Richard Pazdur医生指,转移性大肠癌是一种严重且威胁生命的疾病,预后很差。目前可用的联合疗法是具有大量毒性的化学治疗及生物制剂。

Pembrolizumab的作用是针对某些与癌症相关的细胞PD-1 / PD-L1,这些细胞会传导抑制死亡的信号,癌细胞因而不会凋亡。Pembrolizumab通过阻截细胞发出抑制死亡的信号,帮助人体的免疫系统抵抗癌细胞,可为MSI-H或dMMR转移性大肠癌患者带来益处。FDA先前已批准Pembrolizumab治疗其他类型的癌症。

FDA批准Pembrolizumab用于大肠癌是基于一项国际性多中心、开放标签的随机试验结果,该试验比较了307例MSI-H或dMMR转移性大肠癌患者使用Pembrolizumab与化疗治疗。研究发现,病人的疾病无恶化存活期(Progression-free Survival,PFS)在统计学上有显著改善,Pembrolizumab组别的中位为16.5个月,标准护理组的中位为8.2个月。

Pembrolizumab的常见副作用包括疲倦、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、皮肤瘙痒、腹泻、恶心、皮疹、发烧、咳嗽、呼吸困难、便秘、疼痛和腹痛。

Pembrolizumab亦有其他称为免疫介导的严重副作用,包括健康器官的炎症,例如肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌病变及肾炎。如出现严重或危及生命的输注相关反应,患者应立即停止用药。由于Pembrolizumab可能对发育中的胎儿造成伤害,所以建议母乳喂哺的妇女不要使用。3

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