港大发现治疗肝癌新靶点

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香港大学医学院病理学系研究团队与本港及内地学者合作的一项研究揭示,肝癌患者体内循环细胞外囊泡(Extracellular Vesicles,EVs)在肿瘤转移的过程中具有重要作用。研究为肝癌的早期诊断和治疗提供了新方向。

癌是全球第六大常见的癌症,更是第三大「杀手」,在内地和香港尤其普遍。目前,肝癌的主要治疗方法仍然以手术为主。由于早期肝癌大多没有明显病征,因此患者常在晚期才被诊断,而且难以根治。故此,研究早期诊断的生物标记,对病情预测结果不理想的肝癌患者而言,无疑有其迫切性。

EV-pIgR激活癌细胞信号轴

香港大学医学院病理学系研究团队与本港及内地学者的研究团队收集了健康对照个体、早期和晚期肝癌患者的血清,并从中提取循环细胞外囊泡(Extracellular Vesicles,EVs),利用蛋白组学技术分析这些EVs中的蛋白成分,发现这些体内循环EVs中的聚合免疫球蛋白受体(Polymeric Immunoglobulin Receptor,pIgR)会按照健康对照个体、早期及晚期肝癌患者的次序,呈逐步上升趋势;其中约70%肝癌患者在接受手术后循环EVs中的聚合免疫球蛋白受体(EV-pIgR)水平有所下降。这些结果显示EV-pIgR在肝癌发展中的作用意义,以及作为肝癌非侵入性诊断标志物的潜力。

研究团队亦从肝癌病人血清和具有转移可能的肝癌细胞系中收集包含pIgR的EVs,并在小鼠肝癌模型中证明这种EVs在促进肿瘤干性、肿瘤形成和转移方面的作用;当pIgR的表达或作用被抑制时,这些EVs的致癌效应则会显著降低。在此基础上,研究团队进一步分析EV-pIgR引发致癌效应的机理及具体分子机制,发现EV-pIgR可激活癌细胞中的PDK1/Akt/GSK3β/β-catenin信号轴。

索拉非尼(Sorafenib)是治疗肝癌的一线药物,应用于无法接受手术治疗的晚期肝癌患者。借着来自患者的癌细胞来建构异种移植小鼠肝癌模型,研究人员发现,联合使用抗pIgR抗体和索拉非尼的治疗组合,较单独使用索拉非尼可更有效抑制肿瘤生长;证明对晚期肝癌患者而言,联合应用抗pIgR抗体和索拉非尼,或许是一种更有效的联合治疗方法。

应用作生物标记

是次研究阐明了肝癌患者体内EVs携有的pIgR在肿瘤生长中的关键作用 —— EV-pIgR在血液循环中的特性以及其与肿瘤发展阶段的关联;它可作为肝癌诊断及预后的一种非侵入性生物标记,具有重要的临床意义及应用价值。

领导是项研究的港大医学院病理学系副教授任蕙苹博士表示:「研究确定了pIgR是细胞外囊泡中能有效促进肝癌发生及发展的一个关键要素。把EV-pIgR作为生物标记的应用,或许可以帮助肝癌的早期诊断,从而使更多肝癌患者有望得到根治。此外,我们的研究结果也显示,单独使用针对pIgR或联合其他药物的应用,是一种有效抑制肝癌发展的治疗方法。」

研究成果已于肠胃及肝病学期刊《肝病学杂志》(Journal of Hepatology)发表。

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