港大发现肝纤维化介质为治疗提供新靶点

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香港大学医学院最新研究发现一种调节肝纤维化疾病发生与发展的新调节因子。该发现让研究人员进一步了解肝纤维化形成的新机制,有助日后为患有肝脏纤维化的病人研发有效的药物治疗。 

纤维化是慢性肝病的晚期症状,可发展为肝硬化,甚或导致肝癌。尽管人类和动物研究均显示肝纤维化是有机会逆转,惟目前尚未有任何得到美国食品及药物管理局(FDA)批准使用的药物用于治疗此病,表明医学界对形成肝纤维化的潜在机制仍然知之甚少。因此,当前有迫切需要开发有效的药物治疗方法,以改善肝纤维化。

港大医学院最新研究发现,脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(A-FABP)在肝纤维化的病理作用及机制,有关研究由港大医学院药理及药剂学系与内科学系、中山大学肿瘤防治中心、广东药科大学、暨南大学附属第一医院以及香港大学深圳研究院的研究团队共同完成。相关研究成果已经于《先进科学》发表。

研究背景

肝纤维化的发展导致肝脏微环境发生剧烈变化,进而加速肝病恶化。肝血窦内皮细胞(Liver Sinusoidal Endothelial Cells,LSEC)毛细血管化和肝脏星状细胞(Hepatic Stellate Cells,HSC)的激活是诱发该病及其发展的关键。LSEC在长期受损或刺激下会发生毛细血管化,并减低原本LSEC对HSC激活的抑制作用。活化的HSC可分泌并促进细胞外基质的积累,而作为纤维化发展中的重要因子 —— 转化生长因子(TGFβ1)则会进一步促进这过程。虽然多种肝脏细胞在肝纤维化发展中的致病作用已被阐明,但细胞之间的相互作用仍未清晰。

脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(A-FABP)是脂肪因子的一种,主要在长链脂肪酸的摄取、转运及代谢中发挥重要作用。A-FABP在脂肪细胞中大量表达,同时亦会在内皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞中表达。在肝脏疾病中,A-FABP与脂肪性肝炎、肝硬化及肝癌均有密切关系。临床研究亦显示,A-FABP与非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者的肝纤维化过程有关,但其确切作用及潜在病理机制尚未曾被研究。

研究模型的设计及研究结果

研究团队利用剔除A-FABP基因的小鼠及野生型同胞小鼠进行研究。研究员对这些小鼠进行胆管结扎(BDL)手术,以模拟人类因胆汁淤积而出现的肝纤维化。在另一项实验中,同样接受BDL手术的野生型小鼠,则获施以A-FABP选择性抑制剂以作治疗。研究结果显示,接受BDL手术的野生型小鼠,其肝脏内的A-FABP显著增加,而肝血窦内皮细胞(LSEC)则是BDL诱导A-FABP表达的主要细胞来源。A-FABP的基因缺失和相关抑制剂均能透过抑制LSEC毛细血管化的情况降低HSC的活性,继而减少细胞外基质的积累,同时抑制TGFβ1的表达,以改善BDL引致的肝纤维化情况。

体外实验研究进一步显示,A-FABP水平的提升有助促进LSEC毛细血管化,从而激活HSC。LSEC释放的A-FABP能刺激HSC中TGFβ1的表达,而增强的TGFβ1则进一步促进HSC活性和其他可致纤维化的活动,从而令肝纤维化情况加剧。基于上述发现,A-FABP被界定为治疗肝纤维化的新靶点。

研究意义

研究团队首次证实了A-FABP可以透过调节肝脏细胞间的相互作用,而成为诱发肝纤维化及其恶化的关键调节因子。是项发现亦将A-FABP界定为肝纤维化的新型治疗靶点。综合过往的研究成果,是次研究发现进一步阐明A-FABP在整个肝脏疾病发展中的致病作用,并加强了针对A-FABP以作治疗肝脏疾病方法的潜力。3 

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