心臟細胞有望再生

中大醫學院揭示免疫系統中的CD4⁺ Treg細胞能調控新生兒心臟再生關鍵MRG15，並發現其促進心臟發育及修復機制。研究為心臟再生醫學提供全新靶點與治療策略。 

心臟是人體最重要的器官之一。眾所周知，成年人的心肌細胞一旦受損，便無法再生復原，這也是心肌梗塞、心臟衰竭及中風等心血管疾病成為全球最致命疾病的主因。世界衛生組織指出，每年近二千萬人因心血管疾病死亡；中國疾病預防控制中心數據亦顯示，心血管疾病約佔中國內地死亡個案近五成。本港方面，每六宗死亡個案中，有一宗與心血管疾病或中風相關。

然而，新生兒的心臟即使受損，也有短暫而顯著的修復及再生能力，惟此能力會隨著年齡增長而消失。

調節性T細胞

為探索新生兒短暫的心肌修復能力與心血管疾病治療的關係，香港中文大學醫學院呂愛蘭教授的研究團隊多年來致力研究一種名為CD4⁺ Treg調節性T細胞（ CD4⁺ FOXP3⁺ regulatory T cells）的免疫細胞，它是T細胞的亞群，能調節免疫系統。早在2019年，中大團隊於期刊《Theranostics》發表的研究中揭示，Treg細胞擁有調控免疫系統以外的功能。該研究結果顯示，新生小鼠的心臟受損後，CD4⁺ Treg細胞會被激活，並通過旁分泌機制分泌因子，直接促進心肌細胞增殖。此發現為開發促進心臟修復及再生的嶄新療法提供重要線索，惟相關的具體作用機制未明。

研究團隊經過六年的研究，終於在《Circulation》發表的研究中揭開CD4⁺ Treg細胞調控新生期心臟短暫再生機制的奧秘。實驗結果證實，CD4⁺ Treg細胞能控制一種名為MRG15的染色質調控蛋白。MRG15在新生兒心肌細胞中處於高表達水平，但會隨著心臟發育成熟而顯著下降。

為進一步探索MRG15在再生機制中的作用，研究團隊採用「基因剔除小鼠模型」，「剔除」新生小鼠心臟細胞內的MRG15，評估心臟前驅細胞及心肌細胞再生能力的變化；另外，通過一種基因載體重新激活MRG15觀察心臟細胞是否會再生及修復。

經過顯微鏡病理學觀察、細胞增殖分析、超聲波心臟功能檢測等多項分析，研究人員發現這些新生小鼠的MRG15被刪除後，心肌細胞增殖減少，再生能力會顯著減弱。同時，當CD4⁺ Treg細胞被清除時，心臟再生能力同樣受到抑制；而在透過基因載體重新激活MRG15後，心臟則能夠恢復大部分再生功能。這些結果表明，CD4⁺ Treg細胞與MRG15之間存在密切的功能聯繫：CD4⁺ Treg細胞透過調控MRG15的表達來促進心肌細胞增殖與心臟再生。換言之，MRG15是CD4⁺ Treg細胞發揮作用的重要分子中介，而兩者在心臟修復過程中缺一不可。

協調心臟修復再生機制

研究人員更成功揭示CD4⁺ Treg細胞精準調控MRG15的路徑，啟動再生機制。實驗結果顯示，心臟受損後一周內，新生小鼠的CD4⁺ Treg細胞能分泌特殊因子，精準地誘導MRG15與TIP60、p300和RNA聚合酶II等蛋白質組成複合體，激活細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）—— 即控制細胞分裂的基因，從而促進心肌細胞增殖及修復。

研究第一作者、中大醫學院化學病理學系博士研究生侯楊峰指出：「是次研究首次闡明CD4⁺ Treg細胞如何透過誘導MRG15聯同TIP60與CCND1，啟動新生心肌細胞的再生機制。我們更發現成年CD4⁺ Treg細胞缺乏這種誘導能力，這意味著CD4⁺ Treg細胞的數量、功能及分布以及基因表達的調節方式或許是成年心臟失去再生潛力的關鍵，也是日後進一步探討免疫調控與心臟再生的研究方向。」

研究通訊作者、中大醫學院化學病理學系呂愛蘭教授表示：「這次成功從免疫學的角度破解新生兒心臟自我修復的鑰匙及機制，加深了全球醫學界對CD4⁺ Treg細胞的理解。此免疫細胞不但是人體免疫系統的守護者，更在心臟修復過程中扮演維修員的角色。我們下一步將研究如何將這個獨特的機制轉化為臨床治療策略，期望為心肌梗塞及心臟衰竭患者開創嶄新的免疫細胞療法。」3