非抗生素类药物对付超级恶菌

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抗生素的滥用已经导致多重抗药性细菌的广泛传播,包括被称为超级恶菌的抗药性金黄葡萄球菌,香港大学医学院发现全新葡萄球菌黄素合成抑制剂NP16,能削弱葡萄球菌黄素合成,使细菌更易被中性粒细胞清除。

统抗生素在杀灭细菌的同时,有机会导致病菌出现抗药性(Resistant),因此抗生素并非有效和可持续使用的控制感染方法,全球各地的研究人员一直致力寻找不会引起抗生素抗药问题的替代方案。利用突破性的概念和最先进技术,香港大学的研究团队最近发现了治疗抗药性金黄葡萄球菌感染(Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus,MRSA)的新型非抗生素类药物。

2009年,香港大学李嘉诚医学院微生物学系讲座教授、霍英东基金教授(传染病学)袁国勇教授倡导一个开创性的研究项目,研发针对抗生素抗药性的新治疗方案。此项目由香港大学李嘉诚医学院微生物学系副教授高一村博士带领,是世界上首个使用化学遗传学先进技术处理MRSA感染的研究。此重大的发现最近在瑞士日内瓦召开的第四届国际感染预防会议(International Consortium for Prevention & Infection Control,ICPIC)2017上荣获学术创新一等奖,为首次有香港研究团队获颁此项殊荣。研究结果亦于2017年9月在微生物学领域国际权威期刊《mBio》上发表。

抗药性金黄葡萄球菌

抗药性金黄葡萄球菌(MRSA)是一种对甲氧西林(Methicillin)抗生素产生抗药性的细菌株,并对常用的抗生素如苯唑西林、青霉素、阿莫西林和头孢菌素等产生抗药性。不正确使用抗生素是导致病菌出现抗药性的原因之一。抗药性金黄葡萄球菌一般引致皮肤和软组织感染,如脓疱、脓疮、脓肿或伤口感染。感染部位会出现红肿、触痛或流脓。严重者可引致败血病、肺炎或坏死性筋膜炎等。

研究方法

港大研究团队针对超过50,000个结构多样的小分子化合物对抗甲氧西林金黄葡萄球菌进行筛选,以鉴定能够降低金黄葡萄球菌致病因子的化合物。研究团队发现了全新的葡萄球菌黄素合成抑制剂 —— NP16能有效降低葡萄球菌黄素(Staphyloxanthin)的合成。葡萄球菌黄素是金黄葡萄球菌的颜色来源,同时在入侵过程中协助细菌感染及抵抗活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)和中性粒细胞的杀菌作用。研究团队通过突变研究和结合液相质谱联用( Liquid chromatography-mass spectrometry,LC/MS)技术的酶活性研究,成功鉴定出NP16的分子标靶 —— 脱水鲨烯脱氢酶(Dehydrosqualene Desaturase,crtN),NP16在降低MRSA的毒性研究亦通过动物体外和体内研究得到进一步验证。

研究结果及重要性

活性氧(ROS)是人体内的吞噬细胞需要用清除细菌和多种致病微生物的分子工具,而金黄葡萄球菌产生的葡萄球菌黄素拥有对抗这些宿主防御性分子的功能。港大研究团队发现,在小鼠感染模型上,crtN基因突变后葡萄球菌黄素产生能力受影响,导致细菌更容易被中性粒细胞(Neutrophils)清除,反映出没有葡萄球菌黄素的细菌致病能力会降低,从而确认crtN对于金黄葡萄球菌在动物体内存活的重要性。

研究团队发现的葡萄球菌黄素合成抑制剂NP16可削弱细菌在氧化压力下的存活能力。金黄葡萄球菌经NP16处理后更容易被中性粒细胞清除。在小鼠感染细菌模型中,经NP16处理,有助宿主的免疫系统更容易清除致病的细菌,有望开发成为抗致病因子药物,用于治疗金黄葡萄球菌及其他多重抗药性金黄葡萄球菌导致的感染。

香港大学李嘉诚医学院微生物学系副教授高一村博士表示:「我们相信致病因子crtN可作为一个治疗金黄葡萄球菌新药物的分子标靶。作为crtN有效抑制剂的NP16并无直接杀菌作用,但帮助免疫系统清除金黄葡萄球菌,从而有助降低抗药性的产生和传播。使用非抗生素类药物,透过减低细菌的感染能力令免疫系统有效清除感染细菌来治疗MRSA感染,亦为治疗多重抗药性细菌感染提供了新的希望和策略。」3

 

 

 

 

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