非抗生素類藥物對付超級惡菌

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抗生素的濫用已經導致多重抗藥性細菌的廣泛傳播,包括被稱為超級惡菌的抗藥性金黃葡萄球菌,香港大學醫學院發現全新葡萄球菌黃素合成抑制劑NP16,能削弱葡萄球菌黃素合成,使細菌更易被中性粒細胞清除。

統抗生素在殺滅細菌的同時,有機會導致病菌出現抗藥性(Resistant),因此抗生素並非有效和可持續使用的控制感染方法,全球各地的研究人員一直致力尋找不會引起抗生素抗藥問題的替代方案。利用突破性的概念和最先進技術,香港大學的研究團隊最近發現了治療抗藥性金黃葡萄球菌感染(Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus,MRSA)的新型非抗生素類藥物。

2009年,香港大學李嘉誠醫學院微生物學系講座教授、霍英東基金教授(傳染病學)袁國勇教授倡導一個開創性的研究項目,研發針對抗生素抗藥性的新治療方案。此項目由香港大學李嘉誠醫學院微生物學系副教授高一村博士帶領,是世界上首個使用化學遺傳學先進技術處理MRSA感染的研究。此重大的發現最近在瑞士日內瓦召開的第四屆國際感染預防會議(International Consortium for Prevention & Infection Control,ICPIC)2017上榮獲學術創新一等獎,為首次有香港研究團隊獲頒此項殊榮。研究結果亦於2017年9月在微生物學領域國際權威期刊《mBio》上發表。

抗藥性金黃葡萄球菌

抗藥性金黃葡萄球菌(MRSA)是一種對甲氧西林(Methicillin)抗生素產生抗藥性的細菌株,並對常用的抗生素如苯唑西林、青霉素、阿莫西林和頭孢菌素等產生抗藥性。不正確使用抗生素是導致病菌出現抗藥性的原因之一。抗藥性金黃葡萄球菌一般引致皮膚和軟組織感染,如膿疱、膿瘡、膿腫或傷口感染。感染部位會出現紅腫、觸痛或流膿。嚴重者可引致敗血病、肺炎或壞死性筋膜炎等。

研究方法

港大研究團隊針對超過50,000個結構多樣的小分子化合物對抗甲氧西林金黃葡萄球菌進行篩選,以鑑定能夠降低金黃葡萄球菌致病因子的化合物。研究團隊發現了全新的葡萄球菌黃素合成抑制劑 —— NP16能有效降低葡萄球菌黃素(Staphyloxanthin)的合成。葡萄球菌黃素是金黃葡萄球菌的顏色來源,同時在入侵過程中協助細菌感染及抵抗活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)和中性粒細胞的殺菌作用。研究團隊通過突變研究和結合液相質譜聯用( Liquid chromatography-mass spectrometry,LC/MS)技術的酶活性研究,成功鑑定出NP16的分子標靶 —— 脫水鯊烯脫氫酶(Dehydrosqualene Desaturase,crtN),NP16在降低MRSA的毒性研究亦通過動物體外和體內研究得到進一步驗證。

研究結果及重要性

活性氧(ROS)是人體內的吞噬細胞需要用清除細菌和多種致病微生物的分子工具,而金黃葡萄球菌產生的葡萄球菌黃素擁有對抗這些宿主防禦性分子的功能。港大研究團隊發現,在小鼠感染模型上,crtN基因突變後葡萄球菌黃素產生能力受影響,導致細菌更容易被中性粒細胞(Neutrophils)清除,反映出沒有葡萄球菌黃素的細菌致病能力會降低,從而確認crtN對於金黃葡萄球菌在動物體內存活的重要性。

研究團隊發現的葡萄球菌黃素合成抑制劑NP16可削弱細菌在氧化壓力下的存活能力。金黃葡萄球菌經NP16處理後更容易被中性粒細胞清除。在小鼠感染細菌模型中,經NP16處理,有助宿主的免疫系統更容易清除致病的細菌,有望開發成為抗致病因子藥物,用於治療金黃葡萄球菌及其他多重抗藥性金黃葡萄球菌導致的感染。

香港大學李嘉誠醫學院微生物學系副教授高一村博士表示:「我們相信致病因子crtN可作為一個治療金黃葡萄球菌新藥物的分子標靶。作為crtN有效抑制劑的NP16並無直接殺菌作用,但幫助免疫系統清除金黃葡萄球菌,從而有助降低抗藥性的產生和傳播。使用非抗生素類藥物,透過減低細菌的感染能力令免疫系統有效清除感染细菌來治療MRSA感染,亦為治療多重抗藥性細菌感染提供了新的希望和策略。」3

 

 

 

 

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