神經細胞可能是胰腺癌擴散關鍵

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一項研究發現,胰腺癌很可能是以神經細胞擴散,若癌細胞藏匿於神經細胞,是胰腺癌復發的根源。

國約翰霍普金斯金梅爾癌症中心(Johns Hopkins Kimmel Cancer Center)研究人員進行的新研究表示,神經細胞在發育過程中用於生長的幾種分子可能與為甚麼胰腺癌如此難以遏制,且讓患者難以存活有關係。研究通過人類和小鼠細胞實驗,發現或可催生新的方法來防止胰腺癌的擴散、轉移,以及治療伴隨著疾病而來的極度痛苦。這些發現已發表在《腸胃病學》(Gastroenterology)。

根據美國癌症協會(American Cancer Society)的數據,每年估計有57,000名美國人受到胰腺導管腺癌(Pancreatic Ductal Adenocarcinoma,PDA)影響,其中約45,000人死亡,令胰腺癌成為美國第四大癌症死亡原因。這種癌症的五年期綜合生存率只有9%,遠低於其他癌症類型。該項研究負責人Lei Zheng(醫學和哲學雙博士)解釋指,癌症預後不良的主要原因是轉移(Metastasis),即癌症生長並擴散到遠處器官。許多患者確診時已出現轉移;在確診時沒有轉移的患者即使在局部病灶表面上以手術及放療控制,但之後通常仍會死於癌細胞轉移至其他器官。

神經標靶

多數胰腺導管腺癌(PDA)病例更以侵犯神經(Perineural Invasion,PNI)的過程為標誌,在該過程中腫瘤會生長到附近的神經中。雖然已經確定侵犯神經是預後不良和生存率降低的準確信號,但其發生機制以及是否與轉移有關尚未清晰。

Noelle Jurcak

為了研究這些問題,Zheng和他的同事仔細觀察了人類和小鼠細胞系統的軸突導向蛋白,這是一種在胰腺導管腺癌中經常被發現出現基因改變的生化分子家族。研究員特別關注其中兩種蛋白質:SEMA3D及其受體PLXND1。兩者都參與了神經細胞延伸部分(軸突)的生長。Zheng與他的實驗室研究表明,胰腺導管腺癌細胞通常會分泌大量的SEMA3D。

於Zheng實驗室中培養的人類胰腺癌細胞的實驗表明,當研究人員通過基因微調來減少癌細胞的SEMA3D分泌量,再與分泌量正常的癌細胞相比,這些細胞侵入附近神經的能力約減低30%。而研究人員將經過修改的人類胰腺癌細胞注入至小鼠體內時,發現生長到腫瘤中的神經增加了3倍。當研究員在人類胰腺癌細胞實驗室模型中阻斷了神經細胞上的SEMA3D受體PLXND1時,亦得到了類似的結果,神經對這些癌細胞沒有了那麼大的吸引力。此外,當研究員對小鼠進行基因修改以減少神經的PLXND1分泌量時,竟得到驚人的發現:不僅腫瘤細胞周圍的神經生長減少,而且這些動物中的轉移率也急劇下降,表明侵犯神經(PNI)對轉移性胰腺導管腺癌(PDA)的生長至關重要。

研究人員證實了這些分子在人類胰腺導管腺癌細胞中的關鍵作用。在從患者身上獲取的胰腺癌組織樣本中,研究人員發現,表達少量SEMA3D和PLXND1的腫瘤與附近神經相距較遠的可能性高10倍,而含有大量這些蛋白質的腫瘤與高水平的侵犯神經細胞有關。

開發標靶藥

Zheng認為,研究結果表明,SEMA3D和PLXND1侵犯神經在胰腺導管腺癌轉移中扮演著重要角色。研究人員指,他們或許能夠開發針對這兩種分子的標靶藥物,從而通過控制癌細胞侵犯神經來阻止癌症相關的疼痛。Zheng補充,標靶SEMA3D和PLXND1有可能有助於預防或減緩胰腺癌轉移。

研究員提醒,目前尚不清楚這些分子究竟如何參與癌症擴散,但有一種可能的解釋是,即使在原發腫瘤切除後,胰腺癌也能隱藏在附近的神經中。如果是這樣的話,新的手術策略或藥物可以幫助減緩胰腺癌(Pancreatic Cancer)和相關癌症的擴散,從而提高患者的低生存率。而下一步就是看看是否能夠證明神經會成為接納入侵腫瘤細胞的微環境,如果腫瘤細胞藏在神經之內,便可能成為復發的根源。3

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